Hypothesis on the role of cholesterol crystals in spontaneously ruptured aortic plaques: Potential triggers for inflammation and systemic effects
Yutani C, Noda H, Iwa N, Komatsu S, Takahashi S, Higuchi Y, Kodama K. Hypothesis on the role of cholesterol crystals in spontaneously ruptured aortic plaques: Potential triggers for inflammation and systemic effects. American Hear Journal Plus: Cardiology Research and Practice, epub.
本論文では、コレステロール結晶（CCs）が動脈硬化プラークの破裂、炎症、全身への影響において重要な役割を果たしているという仮説を検証しています。
- 序論と背景
心血管疾患は世界的に主要な死因であり、その主な原因の一つが動脈硬化です。動脈硬化は、脂質沈着、炎症、プラーク形成、そして破裂という段階を経て進行します。
プラーク内のCCsは、そのゴースト状の外観のために従来は十分に研究されてきませんでしたが、プラークの進行と破裂において重要な役割を果たすことが最近の研究で明らかになってきました。
コレステロール塞栓症（CES）は、これまで手術やカテーテル治療後の医原性疾患と考えられていましたが、CCsによる機械的な閉塞や炎症によって末梢臓器が損傷を受けることがわかってきました。さらに、CCsは日常的に循環し、臓器機能障害を引き起こし、老化プロセスにも関与している可能性が指摘されています。
本論文では、大動脈由来のCCsが炎症と全身性塞栓症の潜在的な引き金となるという仮説を提案しています。
- 大動脈プラーク破裂における自然免疫のメカニズム
動脈硬化の初期段階では、マクロファージがリポタンパク質を貪食して泡沫細胞に変化し、M1マクロファージへと移行します。これらの泡沫細胞は蓄積し、脂肪線条を形成します。
M1マクロファージは炎症性サイトカインと活性酸素種を分泌して炎症反応を維持し、血管平滑筋細胞と相互作用して内膜肥厚を促進します。
内皮細胞の透過性が増加すると、マクロファージはプラークに侵入します。持続的な炎症はマクロファージのアポトーシスを引き起こし、効率的な細胞貪食がない場合には壊死性コアが形成されます。
自然免疫系は、パターン認識受容体を介して病原体を認識します。NLRP3インフラマソームやMINCLEといった受容体がプラーク破裂に関与している可能性があります。研究では、SRAPsにおいてマクロファージがCCsに付着していることが示されており、MINCLE-CC結合が示唆されています。
NLRP3は好中球を活性化し、NET形成を促進します。NETはSRAPサンプルで観察され、従来の破裂メカニズムを補完する可能性が指摘されています。
- 血流維持型汎用血管内視鏡システム（NOGA）による大動脈プラークとCCsの観察
従来の画像診断技術（CTA、MRI、経食道心エコー）に加えて、NOGAは光ファイバーカテーテルを使用して大動脈および末梢動脈内のプラークと血管損傷を正確に可視化します。
NOGAは、CTAでは識別できないSRAPsの検出に有効であり、SRAPsの構成要素のその場でのサンプリングを可能にします。
SRAPs内のCCsは、血液サンプルの偏光顕微鏡検査や、HE染色を用いたフィルターペーパー検査で検出できます。偏光顕微鏡検査は、HE染色のみの場合と比較してCCsの検出率が約2倍です。これは、アテローム成分に含まれていない遊離CCsがHE染色のための有機溶媒調製中に溶解するためです。
NOGA研究によると、SRAPsは冠動脈疾患の患者の80.9%に観察され、その頻度は年齢とともに増加します。散乱型プラーク、パフ破裂、パフシャンデリアプラークは、CCsと関連しています。
NOGAの研究は、プラーク破裂が単一のイベントではなく、CCsの放出を含む連続的なプロセスであることを示唆しています。
- SRAPs内のCCsの炎症レベルの比較
CCsは、サイズが異なる単層および多層の形で存在します。それらは、その鋭い形態によって血管や毛細血管を損傷し、機械的な虚血を引き起こし、自然免疫を活性化します。
SRAPsにおいて、マクロファージはCCsを認識して相互作用し、NLRP3インフラマソームと炎症性サイトカインを誘発します。免疫染色により、ほとんどのサンプルでCD68、NLRP3、IL-1β、およびIL-6が陽性であることが確認されました。
炎症性血液マーカーは、未知の異物に対する全身性炎症を反映する可能性があり、動脈硬化プラークによって生成される炎症によっても上昇する可能性があります。
プラーク由来の炎症を評価するために、大動脈弁尖のIL-6レベルを基準とし、各SRAPのIL-6レベルをこの基準で割ったものをIL-6比と定義しました。IL-6比は、ベースラインの炎症レベルの影響を最小限に抑えることができます。
CCsの量とIL-6比との間に正の相関関係が示唆されており、CCsがIL-6産生につながる経路を開始する可能性が高いです。
IL-6比は、個々のプラークの炎症変化を効果的に追跡できる可能性があります。
３．SRAPsの影響と治療
大動脈プラークと全身性塞栓性イベントとの関連性が、レジストリ研究で示されています。特に、上行大動脈から近位大動脈弓までのSRAPsは、他の原因が除外された脳梗塞に関与していることが示唆されています。
慢性的なCCsの散乱は、慢性腎臓病や認知症などの老化に関連する能力の低下に関与している可能性も示唆されています。
SRAPsの継続的な性質を考えると、各SRAPとその炎症の程度を評価することは、抗炎症薬の効果を評価する新しいアプローチです。IL-6およびIL-1β阻害薬が有望ですが、コルヒチンが費用対効果の高い代替薬として浮上しています。コルヒチンは、高リスク患者の心血管イベントの再発を大幅に減少させることが示されており、CCsに影響を与える可能性のあるメカニズムが示唆されています。
- 結論
SRAPsから大量のCCsが動脈血中に継続的に放出されているにもかかわらず、すぐに症状を伴う臓器梗塞が検出されることはまれです。これは、マクロファージ、内皮細胞、好中球がCCsを貪食し消化するメカニズムが働いている可能性を示唆しています。
しかし、小さく、認識されていない、または捕捉されたCCsの運命はまだ確定されていません。2つの可能性が考えられます。CCsのリサイクルと、無症候性の臓器損傷です。
溶解したCCsはHDLを介して肝臓に戻り、ホルモン合成のためにコレステロールサイクルに再突入する可能性があります。一方、CCsは様々な臓器に塞栓し、時間をかけて虚血性病変を引き起こす可能性があります。このプロセスは、従来は老化に起因するとされてきた臓器の機能低下を説明する可能性があります。
動脈硬化の理解は、歴史的な理論から免疫血栓症の現代的な概念へと進化しており、それによって治療法が改善される可能性を示唆しています。